In zijn tienertijd nam hij afstand van het gereformeerde milieu. Vanwege zijn slechte cijfers moest hij de mulo verlaten, waarna hij meehielp in de kruidenierszaak van zijn ouders en o.m. dierenverzorger was in het laboratorium van de Universiteit Leiden. Later studeerde hij aan de Leidse schilderacademie en aan de Rijksacademie van Beeldende Kunsten in Amsterdam.

Hoewel hij vooral bekend werd als schrijver, voelde Wolkers zich vooral beeldhouwer. In 1957 werkte hij op uitnodiging van de Franse regering een jaar lang bij de beeldhouwer Zadkine in Parijs. In 1961 debuteerde hij als schrijver met de verhalenbundel Serpentina’s petticoat en in 1962 verscheen zijn eerste roman: Kort Amerikaans. Zijn grootste succes op literair gebied behaalde Wolkers in 1969 met Turks Fruit, dat in 1973 werd verfilmd door Paul Verhoeven en met Rutger Hauer en Monique van de Ven in de hoofdrol. Hij schreef tientallen romans, novellen, columns, essays en verhalenbundels en kreeg diverse literaire prijzen die hij bijna allemaal weigerde. Alleen de Busken Huetprijs aanvaardde hij in 1991 voor zijn essays ‘Tarzan in Arles’.

Wolkers was drie keer getrouwd. Zijn derde vrouw, Karina Gnirrep (1946) , ontmoette hij in 1963. Met haar verhuisde hij in 1980 naar Texel en een jaar later trouwde het paar. Datzelfde jaar werden hun zoons, de tweeling Bob en Tom, geboren.

Twee seizoenen lang kon heel Nederland meekijken in de Texelse achtertuin van Jan Wolkers, in het VPRO-programma Villa Achterwerk. In de serie ‘De Achtertuin van Jan Wolkers’ die in 2003 en 2004 werd uitgezonden, vertelde hij enthousiast over de planten en dieren die er leefden. Zijn betrokkenheid bij de natuur en liefde voor dieren leidden ertoe dat Wolkers in 2004 bij de Europese Parlementsverkiezingen en in 2006 bij de Tweede Kamerverkiezingen lijstduwer was voor de Partij voor de Dieren.

In 2006 werd Wolkers ereburger van Texel. Hij overleed op vrijdag 19 oktober thuis in zijn slaap. Een week voordat hij 82 zou worden. Enkele dagen voor zijn overlijden was een niet meer te behandelen levercirrose geconstateerd. De kunstenaar werd gecremeerd op 24 oktober. Zijn as ligt begraven onder de tulpenboom in zijn tuin. Karina woont nog steeds op Texel.